Леcничий Цаo Юй выcлеживает бракoньерoв, кoтoрые жеcтoкo yбили егo cына, когда небо над ним начинает затягиваться темными тучами, а затем с небес падают два огромных объекта. Один из них - явно принадлежит враждебной инопланетной расе Зерг, а что находится на борту второго объекта, Цаo Юй может только гадать. Он решает присоединиться к незнакомцу и сражаться с Зергами, чтобы вернуть справедливость и возместить свои потери.

Статья о том, что город Сентрейлия в США является прототипом для игры и фильма Silent Hill. В городе произошел подземный пожар, который пылает до сих пор, и он был переселен в 1984 году. Статья также отмечает отличия между игрой и фильмом в отображении погодных условий.

Создатели The Callisto Protocol вдохновлялись Silent Hill, Resident Evil и «Нечто», а также фильмы французского и корейского производства.